745.破绽

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【明天12点】
　　
　　肺癌脑转移（brms）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（pd-1）及程序性死亡配体1（pd-l1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗pd-1药物pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（nsclc）相关的brm方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗nsclc的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。
　　
　　随着以pd-l1/pd-1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如t细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（tim-3）和淋巴细胞活化基因3（lag-3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了t细胞在持续t细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的t细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。
　　
　　在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（til）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达pd-1、lag-3和tim-3的til中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。
　　
　　系统发育基因组分析表明，brms相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（cns）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。
　　
　　尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括brm中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（qif）组织分析来评估肺癌相关brm和原发性肿瘤中主要til亚群的差异表达、功能特征和临床意义。
　　
　　我们还使用qif测量了pd-l1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中pd-l1表达显著降低（比例评分p=0.023，qifp=0.018），但区室之间存在较强的相关性。
　　
　　在原发性肺肿瘤中，cd4+表达（r=0.432）和cd8+表达（r=0.418）与pd-l1呈正相关（在线补充图1b）。在brms中未观察到这些相关性（在线补充图1c）。在原发性肺肿瘤和brm中，foxp3与pd-l1的相关性相似（foxp3:r=0.395在肺中，r=0.256在brm中）。
　　
　　通过tps和qif测量，在原发性肺肿瘤和brm之间观察到类似的肿瘤pd-l1表达（图1c和在线补充图2a和3a）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。
　　
　　与原发性肺肿瘤相比，brms患者的til密度显著降低（p<0.0001；图2a、b和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。
　　
　　选择性测定粒酶b作为cd3+t细胞中t细胞活化的标志物或ki67作为细胞增殖的标志物，显示brms中较低的t细胞gzb（p=0.019）和类似的ki67水平。
　　
　　使用qif同时测量cd3+t细胞上的免疫抑制受体（图3a），我们观察到brms中的pd-1+（p=0.013）、tim-3+（p=0.021）和lag-3+（p=0.008）低于原发性肺肿瘤（图3b和在线补充图2，3）。
　　
　　在原发性肺（r=0.62–0.79）和brms（r=0.64–0.80）中，cd3+t细胞中pd-1、tim-3和lag-3表达之间观察到了相对较高的相关性。
　　
　　cd3+t细胞中tim-3+（肺r=0.568，脑r=0.433）和lag-3+（肺r=0.549，脑r=0.393）的表达与两种组织中的pd-l1相关，尽管brms中的相关强度较低。
　　
　　pd-l1和pd-1在肺肿瘤中相关（r=0.405，p=0.009），但在brms中不相关。
　　
　　brms中高t细胞tim-3+（对数秩检验，p=0.041）和lag-3+（对数秩检验，p=0.035），而不是pd1+也与更长的生存期相关（图3c）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。
　　
　　在brms中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞ki67和更低的tim-3（在线补充表3）。诊断时iv期患者原发性肺肿瘤的tim-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的brm组织的cd3（p=0.022）、tim-3（p=0.003）和lag-3（p=0.031）也显著降低。
　　
　　pd-1在先前治疗的brms中数值较高，但未达到统计学意义（p=0.051）。与未接受放疗的brms相比，接受放疗的brms的pd-l1显著升高（p=0.023），tim-3显著降低（p=0.044）。
　　
　　利用多重直接qif和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关brm和原发肿瘤样本中pd-l1、主要til亚群、t细胞活性和共抑制受体pd-1、tim-3和lag-3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，brms的免疫浸润和t细胞活化显著降低。
　　
　　我们没有发现脑肿瘤和肺肿瘤之间pd-l1表达存在显著差异。我们观察到brms中所有t细胞亚群（包括调节性t细胞）的水平显著降低，以及t细胞pd-1、tim-3和lag-3的水平降低。然而，brms中高水平的cd3+til与更长的总生存期相关。

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